利用微博网站做淘客,得物app公司,王烨桦,白云外贸型网站建设小罗碎碎念 本期推文主题#xff1a;鼻咽癌综述 这篇文章提供了一个全面的综述#xff0c;探讨了鼻咽癌#xff08;NPC#xff09;的关键研究进展#xff0c;包括病理机制、治疗、筛查和生物标志物的发展。 文章首先强调了NPC在特定地理区域的流行情况#xff0c;并讨论了…小罗碎碎念 本期推文主题鼻咽癌综述 这篇文章提供了一个全面的综述探讨了鼻咽癌NPC的关键研究进展包括病理机制、治疗、筛查和生物标志物的发展。 文章首先强调了NPC在特定地理区域的流行情况并讨论了过去几十年中一些地区NPC发病率和死亡率的下降趋势。此外文章还概述了NPC的三种主要亚型并强调了遗传和环境因素特别是EB病毒EBV在NPC发病中的关键作用。
接着文章深入探讨了NPC治疗的最新进展包括放疗技术的进步、化疗方案的优化以及免疫治疗的新兴策略。特别指出了诱导化疗在提高局部晚期NPC患者生存率方面的益处以及同步放化疗作为标准治疗手段的重要性。此外还讨论了液体活检如循环EBV DNA在疾病监测和治疗反应评估中的应用。
最后文章讨论了NPC研究中的一些挑战和争议并提出了对未来研究方向的见解。作者强调了需要更多的研究来确定最佳的治疗方案包括化疗与放疗的最佳序列、治疗持续时间以及预测生物标志物的角色以指导个体化治疗。同时文章也展望了通过精准医学和个体化治疗策略来改善NPC患者预后的未来可能性。 一、引言
鼻咽癌NPC在华南地区、东南亚和北非地区具有地方性流行特征根据GLOBOCAN的数据这些区域年龄标准化发病率为每10万人4至25例较世界其他地区高出50至100倍1,2。
过去30年中一些流行区如香港、新加坡和台湾的鼻咽癌发病率和死亡率有所下降3-5。例如香港男性鼻咽癌死亡率从2002年至2012年下降了31.3%5。然而在中国大陆南部的一些省份鼻咽癌的发病率在过去二十年中保持稳定6。某些地区鼻咽癌发病率和死亡率的降低趋势归因于饮食模式的变化、社会经济发展状况的提升以及疾病管理的改善等多种因素5。
本综述全面、跨学科地概述了关于鼻咽癌发病机制、治疗、筛查和生物标志物开发的关键研究成果这些成果促进了鼻咽癌患者治疗结局的改善。
此外本文提供了历史背景以说明这些进展对当前鼻咽癌管理的影响。最后作者还强调了鼻咽癌在临床前和临床研究中存在的挑战和争议旨在为未来的研究提供洞见。 二、鼻咽癌NPC的发病机制
鼻咽癌可分为三种亚型
角化鳞状细胞癌非角化鳞状细胞癌未分化或低分化癌
在流行区非角化亚型占NPC的95%以上而在美国则占75%8这种独特的地理分布归因于遗传和环境因素的共同作用9–12。
针对高风险华南人群的连锁分析和全基因组关联研究显示某些HLA单倍型和位于6p21染色体上MHC I类分子编码区的多个生殖系变异与NPC的遗传易感性相关13,14。与非角化NPC的普遍感染不同Epstein-Barr病毒EBV在此亚型中具有关键的致病作用。 在中国南部两个非同义BALF2变异与NPC的高风险发展相关这些变异与此地区约83%的NPC总风险相关15。 独特的遗传因素与EBV变异的相互作用可能由于影响宿主免疫应答和/或病毒裂解再激活从而增加了持续感染和EBV感染上皮细胞克隆扩增的风险。
EBV对B细胞和上皮细胞都有亲嗜性尽管在非恶性的鼻咽上皮细胞中无法检测到EBV基因组或病毒蛋白表明获得性遗传改变和细胞因素对于维持持续潜伏感染至关重要16。
数十年的研究促成了一个假设性NPC发病模型的建立该模型认为遗传易感的鼻咽上皮细胞在获得持续潜伏EBV感染和表达多种病毒致癌蛋白及非编码RNAs后发生恶性转化从而实现细胞转化和克隆扩增图1。 图1提出了一个关于鼻咽癌NPC发病机制的假设模型具体分析如下 环境致癌物暴露首先环境因素中的致癌物暴露会诱发遗传性损伤例如3号染色体短臂§和9号染色体上的缺失。 肿瘤抑制基因失活这些遗传损伤会导致关键的肿瘤抑制基因失活如CDKN2A和TGFBR2这些基因的失活会使鼻咽上皮细胞更容易受到EBV的感染和转化。 EBV感染与细胞转化EBV感染后病毒基因组以环状游离DNAepisomal viral genomes的形式存在并在鼻咽上皮细胞中表达潜伏II型蛋白如EBNA1、LMP-1和LMP-2和非编码RNA包括EBERs、microRNA-BARTs和BART长非编码RNA这些表达产物促进了基因组不稳定、全基因组DNA甲基化并激活了几乎所有的癌症标志。 克隆扩增与遗传/表观遗传事件累积EBV转化的鼻咽上皮细胞的克隆扩增导致多种遗传和表观遗传事件的累积这些事件推动了NPC的发展。 肿瘤微环境与免疫逃逸体细胞基因组的改变如NF-κB途径的突变和抗原呈递机制组分的改变与EBV潜伏基因的表达例如LMP-1和BNLF2a共同调节肿瘤微环境促进免疫逃逸。 肿瘤进展与其他遗传改变其他获得性遗传改变包括TP53基因的改变、涉及染色质重塑的基因以及PI3K-MAPK途径组分的改变这些都有助于肿瘤的进展、局部复发和远处转移的发生。 免疫相关因素HLA人类白细胞抗原和MHC主要组织相容性复合体在免疫反应中起关键作用而LOH杂合性丧失和SNP单核苷酸多态性是遗传变异的形式可能影响个体对疾病的易感性和治疗反应。
这个模型强调了遗传、表观遗传、病毒和免疫因素在NPC发病机制中的相互作用并指出了潜在的治疗靶点和生物标志物。 随后遗传和表观遗传事件的累积导致了侵袭性表型的形成促进NPC的进展17,18。 NPC致癌作用早期的驱动事件包括细胞周期D1–Rb途径的失调例如通过CCND1过表达或CDKN2A的纯合缺失和肿瘤抑制基因如TGFBR2的失活这些事件通过促进持续潜伏EBV感染而有助于肿瘤的起始18–21。
EBV的 episomal 基因组和Latency II基因的表达编码多种病毒癌蛋白EBNA1、LMP-1和LMP-2A和非编码RNAsEpstein–Barr病毒编码的小RNAsEBERs和microRNA-BARTs促进宿主基因组的全局表观遗传改变最终影响包括无限细胞生长、凋亡抵抗、免疫逃逸、促瘤炎症和基因组不稳定性在内的多种癌症特征18。
实际上EBV驱动的全局细胞DNA甲基化导致多个肿瘤抑制基因如TET1、CDKN2A、RASSF1、RASAL1、PCDH10、ZNF382、DLEC1和ZBTB28的基因组范围表观遗传沉默已有充分的文献记录22–26表明EBV诱导的表观遗传修饰在NPC的分子发病机制中扮演关键角色表1。 表1列出了鼻咽癌NPC中的关键表观遗传驱动因素包括它们的染色体位置、功能、在NPC中的变异类型以及变异的频率。 基因名称列出了与NPC相关的表观遗传调控基因。 染色体位置每个基因在人类染色体上的特定位置。 功能简要描述了每个基因在细胞中的生物学功能。 DNA甲基化涉及基因表达调控的关键过程如DNA甲基转移酶DNMT1的过表达。组蛋白修饰影响染色质结构和基因表达如组蛋白H3K4甲基转移酶KMT2C的突变。染色质重塑改变染色质结构从而调节基因的可及性和表达如SWI/SNF复合体的组成部分ARID1A。 变异类型基因在NPC中的变异类型包括 甲基化基因启动子区域的过度甲基化导致基因沉默。突变基因序列的改变可能影响其编码蛋白的功能。过表达基因表达水平的增加可能导致细胞功能的改变。 变异频率这些变异在NPC患者中的发生率以百分比表示。
具体基因和变异情况如下
DNMT1位于19p13.2作为DNA甲基转移酶通常在NPC中过表达变异频率约为97%。TET1位于10q21.3作为5-甲基胞嘧啶羟化酶参与DNA主动去甲基化通常发生甲基化和突变变异频率分别为约55%和4%。IDH2位于15q26.1作为异柠檬酸脱氢酶通常过表达但文中未提供具体变异频率。KMT2C、EZH2、EED、BMI1这些基因参与组蛋白修饰通常发生突变或过表达。ARID1A、BRD7、PRDM5、EP300、HELLS这些基因参与染色质重塑通常发生突变或甲基化。
表1强调了表观遗传学在NPC发病机制中的重要性并指出了可能的治疗靶点。这些基因的变异可能影响细胞的生长、分化和凋亡等过程从而导致肿瘤的发生和发展。 全外显子测序和全基因组测序研究显示NF-κB信号通路的失调由编码该通路成员的基因的各种体细胞改变和/或EBV编码蛋白LMP-1的过表达引起是NPC的主要致癌驱动因素18,27–29。此外全外显子和全基因组测序研究揭示NPC中的免疫逃逸通常是由损害抗原呈递机制的体细胞改变例如NLRC5和HLA的失活突变驱动28或通过EBV编码的抗原肽转运蛋白1和2TAP1和TAP2的抑制剂BNLF2a的过表达30。 影响多种癌症特征的细胞-病毒相互作用可促进NPC的进展。 尽管与其他头颈部癌症相比约85%NPC中的TP53突变发生率较低5.3%至9.5%但在复发性或转移性R/MNPC中TP53突变的一致性检测频率高于原发性NPC15.2%对6.4%表明其在癌症进展中可能发挥作用28。
全外显子测序研究揭示了TGFBR2在NPC原发肿瘤和肿瘤衍生细胞系中的频繁体细胞改变21,31。这些新发现支持了TGFβ–Smad信号通路在NPC肿瘤发生中的驱动作用。其他重要的获得性遗传事件包括调节表观遗传修饰或染色质重塑的基因改变表1、细胞周期控制以及PI3K–AKT和MAPK通路18,20,28。近年来单细胞RNA转录组学的进步为肿瘤微环境中免疫细胞的瘤内异质性提供了洞见32,33。这些基因组学研究提出了在NPC中具有临床相关性的生物标志物和新的治疗靶点。 尽管全基因组测序研究广泛但CpG甲基化相关的基因沉默仍是NPC中最常见的遗传改变34。 多项表观遗传组学研究导致了一系列在NPC中频繁甲基化的癌症基因包括新发现或已确立的的识别。这些基因包括细胞信号传导和表观遗传修饰调节因子表1表明病毒诱导的表观遗传异常在NPC的发病机制中具有关键作用。
总结而言NPC的发病机制涉及遗传易感性、EBV感染、表观遗传学改变以及细胞信号通路的失调。这些因素共同作用于鼻咽上皮细胞导致其恶性转化和肿瘤进展。尽管全基因组测序技术揭示了NPC中的多种遗传和表观遗传改变但CpG甲基化相关的基因沉默仍是最普遍的遗传改变突显了病毒诱导的表观遗传异常在NPC发病中的重要性。
这些研究不仅为理解NPC的分子机制提供了深入见解而且为开发新的诊断生物标志物和治疗靶点奠定了基础。 三、鼻咽癌的筛查
在鼻咽癌NPC流行地区如香港超过50%的患者在就诊时已处于晚期根据美国癌症联合委员会第七版分类为III–IV期疾病补充表1。
早期鼻咽癌具有较高的可治愈性而在流行人群中通过EB病毒EBV筛查可以提高NPC的分期分布并降低癌症相关死亡率。基于血清中EBV抗体检测的连续几代筛查方法结合高风险家族或人群的鼻内镜检查已在队列研究中进行了测试36–41。这些血清学检测的诊断性能根据所使用的检测方法和试剂而有很大差异敏感性介于40.9%至92.7%之间41。
2019年报告了一项基于人群的、集群随机筛查试验PRO-NPC-001的结果该试验在中国南方70,296名参与者中结合了抗VCA和抗EBNA1抗体的血清学检测以及间接镜检鼻咽部和/或淋巴腺触诊42。研究未能达到其主要终点即筛查组n29,413与对照组n50,636相比降低NPC相关死亡率然而筛查组中I–II期NPC患者的比例高于对照组79%对20.6%。 作者使用实时定量PCR检测NPC患者血浆中的循环EBV DNA43。 这种方法在NPC筛查中的效用已在20,174名无症状个体的队列中进行了评估44。阳性测试结果的人员随后接受了鼻内镜和磁共振成像MRI检查。
与历史对照队列相比接受筛查的个体在诊断时更可能患有I–II期疾病71%对20%并且3年无进展生存率PFS更高97%对70%P0.00135。在2020年发表的一项成本效益分析中血浆EBV DNA和血清学检测的成本估计分别为20.36美元和16.50美元尽管后一估计数未包括鼻咽部间接镜检和淋巴腺触诊的成本42。
重要的是使用血浆EBV DNA筛查的个体中需要随访内镜检查的比例为1.5%而使用血清学筛查的比例为3.9%两种方法的阳性预测值分别为11.1%和4.8%。基于EBV DNA片段大小和甲基化模式分析的下一代筛查方法的研究数据显示特异性可以提高阳性预测值分别为19.6%和35.1%47,48。 MRI长期以来一直用于头颈部癌症的分期并且在检测早期NPC方面也起到了内镜检查的补充作用49。 2011年开发并于2020年更新的基于MRI的分级系统可以使NPC的检测非常敏感包括那些在咽隐窝、顶部和黏膜下或被良性增生掩盖而内镜检查无法看到的癌症50,51。
在第一项前瞻性研究中比较了MRI和内镜检查的诊断性能在一组无症状和有NPC31%的个体中所有诊断的NPC中有10%仅通过MRI检测到50。
在第二项前瞻性研究中这一比例在使用血浆EBV DNA筛查的无症状个体中上升至17.6%49。
此外在275名参与者中有三人患有生长缓慢的早期癌症这些癌症在大约3年前通过MRI观察到而在内镜下可见之前49。
未来任何流行人群中NPC筛查的成功实施将取决于提高筛查测试的性能例如使用下一代测序平台进行血浆EBV DNA分析47,52和成本效益的努力以及用于定位亚临床病变的成像工具的可用性。 四、局部区域晚期鼻咽癌的管理
4-1历史概述 鼻咽癌是一种对放疗和化疗高度敏感的肿瘤类型。 由于其解剖位置的特殊性放疗是非转移性疾病即任何T任何NM0疾病的主要治疗方法。化疗一般被认为是必要的除了第I阶段的患者根据AJCC第八版分类为T1N0。
如今几乎所有的I–II期鼻咽癌患者都可以通过强度调制放疗IMRT加或不加化疗治愈
5年总生存率OS分别为I期和II期的98%和92%局部区域无失败生存率FFS分别为98%和94%远处FFS分别为98%和91%53。
历史上由于传统二维2D放疗后远处转移发生率高III–IVA期患者的预后较差根据20世纪90年代末期的研究报告5年OS和PFS分别为58.6%和52.1%54。
在21世纪初期治疗模式发生了两个重要变化即在放疗中加入了同步化疗55,56并逐渐从传统放疗技术转向IMRT20。具有里程碑意义的MAC-NPC荟萃分析显示同步放化疗将5年OS和PFS提高至70.4%和61.1%55。在当前十年诱导化疗重新引起了关注多项试验表明将其加入同步放化疗中可以带来OS的益处。
因此局部区域晚期鼻咽癌患者的预后在过去三十年中得到了改善图2。 在鼻咽癌NPC的治疗中诱导化疗induction chemotherapy指的是在放疗radiotherapy之前进行的化疗其目的是缩小肿瘤的体积提高放疗的效果。
近年来诱导化疗重新引起了医学界的关注因为多项临床试验的结果显示将诱导化疗加入到同步放化疗concurrent chemoradiotherapy中可以为患者带来总生存期overall survival, OS上的益处。
具体来说这些试验发现
诱导化疗能够减少肿瘤的负担使得放疗更加有效。通过在放疗前进行化疗可以在治疗初期就对肿瘤细胞进行攻击这可能有助于控制肿瘤的局部扩散和潜在的远处转移。一些研究还表明诱导化疗后的患者在接受同步放化疗时可能会有更好的响应率和生存结果。
这种治疗方法的益处可能与以下因素有关
肿瘤生物学肿瘤在早期可能对化疗药物更敏感诱导化疗可以在肿瘤较小、生物学行为可能较为局限时进行治疗。治疗协同作用化疗和放疗可能具有协同作用化疗可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。患者选择一些研究可能选择了具有特定特征的患者群体这些患者可能从诱导化疗中获得更大的益处。
然而这些结果需要通过更多的研究来验证包括确定哪些患者群体最有可能从诱导化疗中获益以及如何最佳地将诱导化疗整合到NPC的综合治疗方案中。 图2展示了III-IV期鼻咽癌NPC患者3年总生存率3-year overall survival, OS的趋势这些患者接受了不同类型的治疗方案。 治疗方案缩写 GP吉西他滨-顺铂gemcitabine-cisplatin方案。PF顺铂-5-氟尿嘧啶cisplatin-5-fluorouracil方案。RT放疗radiotherapy。TP多西他赛-顺铂docetaxel-cisplatin方案。TPF多西他赛-顺铂-5-氟尿嘧啶docetaxel-cisplatin-5-fluorouracil方案。 3年总生存率图中列出了不同治疗方案对应的3年总生存率百分比反映了患者在接受特定治疗后3年内存活的比例。 治疗趋势从图中可以看出随着治疗方案的改进和综合治疗策略的应用患者的3年总生存率有所提高。例如TPF方案相比单独放疗RT alone或顺铂-5-氟尿嘧啶PF方案可能带来更高的生存率。 综合治疗的优势图中的数据表明将化疗与放疗结合使用如TPF方案中的多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶三药联合可能比单一疗法或二药联合疗法有更好的疗效。 治疗方案选择不同的治疗方案可能适用于不同的患者群体这取决于患者的病情、耐受性和其他个体因素。图中的数据可以帮助医生和患者评估不同治疗方案的可能效果。 临床试验结果图中的数据可能来源于不同的随机对照试验Randomized controlled trial, RCT这些试验结果为临床治疗提供了科学依据。 持续改进图中显示的趋势强调了持续研究和改进治疗方案的重要性以进一步提高NPC患者的生存率和生活质量。 4-2同步放化疗 同步放化疗是目前非转移性III–IV期鼻咽癌的标准治疗方法。 INT-0099研究是第一个在非流行地区进行的III期临床试验证明**在鼻咽癌治疗中加入同步和辅助化疗可以提高总生存率OS**57。后续在流行区域进行的随机对照试验58–63补充表2证实了这一发现。
在某些III期研究中仅使用同步化疗而不使用辅助化疗也优于仅使用放疗64。2015年MAC-NPC组在分析来自19项研究的约4800名患者的数据时评估了同步化疗相对于单独放疗在非转移性II–IV期鼻咽癌中的OS益处HR 0.79; P0.000155。
统计学上显著的交互作用发生在化疗对OS益处和给药时机的影响上倾向于同步加辅助化疗HR 0.65, 95% CI 0.56–0.76和仅同步化疗HR 0.80, 95% CI 0.70–0.93但不倾向于仅辅助化疗HR 0.87, 95% CI 0.68–1.12或仅诱导化疗HR 0.96, 95% CI 0.80–1.16相对于仅放疗55。
在任何顺序中加入化疗也改善了无进展生存率HR 0.75, 95% CI 0.69–0.81、局部区域控制HR 0.73, 95% CI 0.64–0.83、远处控制HR 0.67, 95% CI 0.59–0.75和癌症特异性死亡率HR 0.76, 95% CI 0.69–0.8455。
MAC-NPC组进行的网络荟萃分析利用了2017年前发表的研究中每位患者的数据结果显示同步放化疗后进行辅助化疗与仅放疗相比具有最高的OS益处HR 0.65, 95% CI 0.56–0.7556。一些卡铂65,66、奥沙利铂67和奈达铂68的试验产生了有希望的结果然而大多数证据支持使用顺铂作为同步化疗。在剂量密度方面根据AJCC第六版分期II–III期鼻咽癌患者接受5个周期的顺铂每个周期40mg/m2的OSHR 0.44; P0.02显著优于接受5个周期的患者69。 值得注意的是治疗前血浆EBV DNA水平升高的I–II期鼻咽癌患者4000拷贝/mln 47的预后通常比III期患者n 95更差70。
在一个使用中国1992年分期系统的III期研究中II期鼻咽癌患者中13.4%的患者根据AJCC第七版分期为III期71,72,73。在平均随访5年后顺铂同步放化疗在OSHR 0.30; P0.007、PFSHR 0.45; P0.017和远处转移无复发生存率HR 0.27; P 0.007方面优于仅放疗。
一个涉及约2100名II期鼻咽癌患者的11项研究的荟萃分析显示与仅放疗相比顺铂同步放化疗在OSHR 0.67; P0.04和局部区域复发无生存率HR 0.61; P0.0003方面具有优势尽管远处转移无复发生存率差异不具有统计学意义74。
作者注意到在仅接受IMRT的患者亚组中未能证明同步化疗的益处一个可能的解释是化疗在其他亚组中补偿了2D放疗的不足效果。 4-3辅助化疗
尽管2017年MAC-NPC荟萃分析的结果表明同步放化疗加辅助化疗可能优于单独使用任一治疗方法56但一些专门研究辅助化疗加放疗的试验结果参差不齐补充表375–78。
在迄今为止最大规模的研究中根据AJCC第六版分期III–IVB期鼻咽癌患者除T3–T4N0外被随机分配接受同步放化疗后观察或顺铂-5-氟尿嘧啶3个周期的治疗79。辅助治疗后晚期3–4级毒性的发生率并未增加然而5年的无失败生存率FFS并未提高观察组75%辅助治疗组71%P0.45。
这项III期试验的结果与MAC-NPC荟萃分析的结果不一致这可能反映了患者对辅助化疗的依从性较差55–63%的患者完成了计划的辅助化疗周期57,79因此需要更可耐受和有效的全身治疗。
一种方法是代谢化疗涉及在长时间内频繁给予化疗药物剂量较低毒性较小80。在两项回顾性研究中口服甲氨蝶呤加尿嘧啶的代谢化疗在局部区域晚期鼻咽癌患者中改善了OS和远处失败81,82。代谢化疗的作用目前正在一项正在进行中的III期试验NCT02958111中得到探讨该试验中III–IVA期鼻咽癌患者除T3–4N0和T3N1外被随机分配接受观察或辅助卡培他滨每日两次连续治疗最长可达1年NCT02958111。
一些III期辅助化疗试验的负面结果的另一个可能原因与这些试验中选择的患者队列的异质性有关这些队列在预后和复发风险方面存在差异75–77。确实研究人员越来越多地使用血浆EBV DNA作为NPC的液体活检以选择复发风险高的患者进行辅助化疗或免疫治疗。 4-4诱导化疗
20世纪90年代和21世纪初期的许多研究比较了诱导化疗加放疗与仅放疗其中一些研究揭示了疾病无复发生存率的改善但并未提高总生存率OS83–88。
然而这些研究使用的化疗方案大多已被当前实践所取代。随后作者的团队和其他团队研究了在III–IVB期鼻咽癌中常用的化疗药物如紫杉烷类、吉西他滨和卡培他滨89–91补充表4。
在一项II期研究中III–IVB期鼻咽癌患者根据国际癌症控制联盟1997年的分类被随机分配接受同步放化疗加或不加两周期诱导多西他赛和顺铂89。在3年时诱导化疗组OS显著优于对照组HR 0.24; P0.012。两项II期试验评估了三周期TPF多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶作为诱导治疗在同步放化疗之前作为一种更加强烈的方法92,93。
在这些研究中TPF与可管理的毒性反应和有希望的3年OS率81.8–94.8%相关92,93。在一项III期确认研究中III–IV期鼻咽癌患者除T3–4N0外根据AJCC第七版分类在同步放化疗中加入三周期诱导TPF后3年OS85.6%对77.7%P0.042、远处无复发生存率88%对79.8%P 0.03和局部区域无复发生存率90.7%对83.8%P0.044均得到改善94,95。Frikha等人也在GORTEC 2006-02研究中证明了诱导TPF在非转移性T2b–T4/N1–N3 NPC患者中的益处96补充表4。 在另一项研究中III–IVB期鼻咽癌患者除T3N0–1外根据AJCC第六版分类接受诱导顺铂-5-氟尿嘧啶的患者比未接受诱导化疗的患者有更好的结果97,98。
有趣的是诱导化疗组中眼部损伤的百分比显著低于对照组P0.029这突出了在确定性放疗前通过肿瘤降期对局部区域晚期疾病的益处97,98。
相比之下其他两项研究未能发现诱导化疗的OS益处。这些研究使用了三周期两种不同的多药方案卡铂、吉西他滨和紫杉醇99以及顺铂、丝裂霉素C、表柔比星、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙100补充表4。 一项III期研究显示在姑息治疗中铂-吉西他滨优于铂-5-氟尿嘧啶因此张等人研究了在III–IVB期疾病根据第七版AJCC分类除外N0疾病患者中加入三周期诱导顺铂-吉西他滨对同步顺铂-IMRT的影响102。
在3年时通过诱导化疗复发无生存率85.3%对76.5%HR 0.51P0.001和OS94.6%对90.3%HR 0.4395% CI 0.24–0.77均显著改善且严重晚期毒性的发生率并未增加。 4-5最佳治疗顺序和选择
2020年MAC-NPC小组对局部区域晚期鼻咽癌中不同顺序和类型的化疗治疗的大量数据进行了总结包括来自28项试验的8,221名患者的个体数据并进行了更新后的网络荟萃分析103。
在中位随访7.2年时以紫杉烷为基础的方案的诱导化疗后加同步放化疗IC–CRT被认为在OS上优于仅同步放化疗HR 0.75, 95% CI 0.59–0.96; P-score 91%其次是同步放化疗后加辅助化疗CRT–AC; HR 0.92, 95% CI 0.69–1.24; P-score 95%。当所有IC–CRT无论是以紫杉烷为基础还是非紫杉烷为基础的方案的试验被合并时CRT–AC序列被认为是效用最高的其次是IC–CRT其P-score分别为93%和86%CRT–AC与IC–CRT的HR为0.9795% CI 0.84–1.14。
四项其他荟萃分析支持了与仅同步放化疗相比使用诱导化疗的益处104–107。四项随机试验的个体患者数据合并分析显示诱导化疗可改善III–IVB期患者的无进展生存率HR 0.70和OSHR 0.75这可能归因于远处失败率的降低HR 0.68; P0.008105。
综合来看这大量关于非转移性、III–IVA期鼻咽癌患者的数据或许根据AJCC第八版分类的T3N0亚组除外支持了诱导化疗后加同步放化疗的使用这已成为该患者人群的新标准治疗。这一趋势体现在2021年发布的由CSCO和ASCO联合制定的指南中该指南包括了对108项临床试验的系统回顾这些试验评估了在II–IVA期NPC患者中诱导、同步和辅助化疗的使用108。
专家指导小组得出结论在没有任何医学禁忌的情况下可以给III–IVA期NPC患者提供五种不同的诱导方案90,92,95,96,98,99,103
顺铂加吉西他滨顺铂加5-氟尿嘧啶顺铂加卡培他滨顺铂加多西他赛TPF 诱导化疗的优势不仅在于改善生存率 实际上研究表明与辅助化疗相比诱导化疗更有可能完成治疗——通过减少原发肿瘤的总体积并改善放疗中的肿瘤覆盖率从而提高了肿瘤控制的可能性109,110。未来的诱导化疗研究可能涉及使用基因表达签名111或基于复合MRI的预后评分112来选择从诱导化疗中受益最多的患者亚组。
根据2020年的MAC-NPC荟萃分析辅助化疗仍然是某些高风险复发患者的重要治疗选择尽管进行了化疗和放疗这些患者仍面临高复发风险例如那些在化疗和放疗后检测到血浆EBV DNA水平升高或对诱导化疗反应不佳的患者。这些辅助化疗的指征正在几个正在进行中的III期研究中得到探讨NCT02135042, NCT02363400, NCT03544099 和 NCT04072107。
另一个争议点涉及T3N0和T1–T2N1 NPC根据AJCC第八版分类患者的管理由于缺乏专门针对这些亚组的III期研究。实际上这些患者经常被排除在III期研究之外补充表2, 3和4因此他们通常仅接受化疗和放疗。仅凭TNM分期不足以对这些患者进行风险分层。
然而根据第五版AJCC分类治疗前血浆EBV DNA水平4,000拷贝/ml的I–II期NPC患者的5年OS91%与I期患者的92%相似而血浆EBV DNA水平≥4,000拷贝/ml的患者64%的5年OS甚至低于III期疾病患者73%113。 综上所述鼻咽癌的治疗策略已经经历了显著的变革特别是在局部区域晚期疾病的治疗上。诱导化疗加同步放化疗已成为标准治疗特别是在III–IV期患者中。
辅助化疗仍然是一个重要的治疗选择尤其是在那些即使经过化疗和放疗仍然有高风险复发的患者中。对于T3N0和T1–T2N1的患者由于缺乏专门针对这些亚组的III期研究目前尚无明确的标准治疗方案。未来的研究可能会进一步明确这些亚组患者的最佳治疗策略。
值得注意的是随着医学研究的不断进展治疗策略可能会继续更新。因此临床医生需要密切关注最新的研究结果并根据患者的具体情况和治疗反应来调整治疗方案。此外随着个性化医疗的发展未来的治疗策略可能会更加注重个体差异以实现更有效的治疗效果。 五、放疗技术进步
5-1放疗是治疗非转移性鼻咽癌以实现治愈的关键手段
过去几十年基于光子的放疗技术逐渐发展首先从二维2D发展到三维3D适形放疗然后在21世纪初发展到强度调制放疗IMRT。IMRT通过更好的靶区覆盖和相邻器官的保护相对于传统技术具有明显优势这些优势已经被广泛报道20,115。
近年来基于弧线的放疗方法如容积调制弧形放疗VMAT和TomoTherapy使用越来越多。VMAT是一种高度适形的放疗技术它通过在治疗过程中连续调整机架旋转速度、多叶光栏位置和剂量率来实现强度调制从而缩短治疗交付时间116,117。
一项研究比较了同时使用IMRT和VMAT的混合技术与各自单独使用时的效果结果显示混合技术在靶区剂量均匀性和适形性方面表现更佳且对脑干和脊髓的保护有所改善119。TomoTherapy通过在患者在机器中移动时以螺旋旋转方式使用调制的扇形束进行放疗120。 一项前瞻性非随机研究显示与VMAT相比接受TomoTherapy的头部和颈部癌症患者其中38例为NPC在18个月时的局部区域控制率83.3%对72.7%P0.025和癌症特异性生存率97.2%对85.5%P0.014更高尽管两种治疗方式的总生存率差异不具有统计学意义120。
质子束和其他重带电粒子具有Bragg峰其中剂量沉积最大该峰在带电粒子完全停止之前出现此峰之后的组织剂量极小补充图1。
质子治疗主要有两种类型被动散射质子治疗PSPT和强度调制质子治疗IMPT也称为笔束扫描。IMPT优于PSPT因为它更适应头颈部癌症的复杂解剖结构。在这些癌症中PSPT需要使用患者特定的装置如补偿器这些装置在制作和使用过程中既昂贵又耗时121,122。
一项对10名接受IMPT治疗的NPC患者的研究表明IMPT在保护非恶性器官方面比IMRT更有效在29个相邻器官中观察到13个器官的平均剂量更低2年局部区域控制率为100%123。随后的质子治疗研究无论是单独使用还是与光子治疗相结合都显示了高的2年局部或局部区域控制率84–94%。
一些研究还表明质子治疗的患者急性毒性反应更轻124–127。此外研究还提供了证据表明质子治疗与IMRT相比在头颈部原发肿瘤患者中与第二原发恶性肿瘤的风险较低调整后的比值比0.42P0.009128。在一项使用碳离子放疗和IMRT混合技术的NPC病例系列中2年局部控制率为95%129。 值得注意的是质子治疗通常与更高的皮肤毒性频率相关且比光子治疗更容易受到计划不确定性的影响因此在进行治疗期间甚至适应性计划需要进行仔细的质量保证和重新成像130。
尽管IMPT在剂量学方面具有优势但这一新技术的广泛应用受到其有限的可获得性和高成本的限制。在未来IMPT可能会被保留用于特别具有挑战性的癌症例如紧邻重要器官的肿瘤特别是脑干和视器以及再照射。需要进一步的前瞻性研究来确定IMPT对于哪些患者群体最具成本效益131。 5-2放疗剂量的减量
由于鼻咽癌对放疗的高敏感性以及高剂量放疗的长期毒性正在探索基于诱导化疗反应通过CT、MRI和/或血浆EBV DNA评估调整放疗剂量的可行性这在两项正在进行的研究中进行NCT03668730 和 NCT03908372。
然而尚未有已发表的前瞻性成人研究显示将放疗剂量降低到低于常规使用的70Gy的水平会导致非劣效的结果132。然而CSCO–ASCO 2021指南建议对于非常敏感、体积小的原发肿瘤可以考虑使用较低的总剂量66–68Gy108。
IMRT的长期毒性可能会影响幸存者的生活质量并偶尔会导致生命威胁。根据一项对3,328名接受IMRT治疗的患者的研究最常见的≥3级除内分泌障碍外其中百分比提供的是≥2级不良事件是内分泌障碍13.4%的患者听力障碍7.1%颅神经麻痹5.1%和颞叶坏死0.9%133。
尽管IMRT可以保护腮腺但临床上有意义的长期口干症仍可能在约25%的患者中发生134,135。尽管理论上担心IMRT与2D和3D适形技术相比较大的低剂量区域可能会增加第二原发恶性肿瘤的风险但据报道此类事件的发生率并不高。
事实上在2D/3D适形时代其发生率在最长随访期为5.7年的范围内为2.0–5.6%而根据Zhang等人的研究IMRT的5年累积发生率为2.6%136,137。然而另一项研究显示接受IMRT治疗的6.7%的患者随后发展了第二原发肿瘤标准化发生比为1.8495% CI 1.37–2.42与一般人群相比138。 5-3自适应放疗计划和人工智能 放疗的质量取决于放疗肿瘤学家的勾画。 近年来几项国际共识指南帮助标准化了靶区和相邻器官的勾画以及放疗计划中的剂量优先权和接受标准139–142。患者也可能在放疗期间出现明显的解剖变化导致剂量学不准确例如由于体重减轻或由于大型淋巴结或腮腺的缩小143。
因此可能需要进行自适应计划即在放疗过程中重新规划以考虑解剖变化。例如IMRT和VMAT重新规划与对侧腮腺剂量的降低相关144并且在重新规划后2年的局部区域控制率97.2%与无重新规划的92.4%相比P 0.040和预期之外的3年总生存率88%95% CI 78–94%更高146。然而重新规划非常耗时人工智能AI可能是解决这个问题的一种有前景的解决方案。
在自动勾画中有两种不同的AI方法经常被使用深度学习自动分割通常通过卷积神经网络实现和基于图谱的自动分割137。AI极大地减少了勾画所需的时间例如在一项由Fung等进行的试验中正常器官勾画的平均时间从108分钟减少到10分钟P0.001尽管目前尚不足以独立使用而不需要人工干预并且可能导致对重要器官剂量的估算不准确147,148。
相比之下AI可以帮助减少观察者之间的变异并提高相邻非恶性组织和靶区勾画的准确性149,150。尽管需要进一步研究AI算法但未来的前景看起来是光明的。 六、转移性鼻咽癌的管理
6-1局部区域复发治疗
在IMRT时代局部区域复发较为罕见回顾性研究估计局部失败率为5–15%151。手术、再放疗和系统性治疗之间并未在随机对照试验中进行比较然而对于初始确定性治疗后局部区域复发或持续疾病患者应考虑挽救性手术。
挽救性颈部清扫术通常在孤立性区域复发患者中进行并在一项非比较回顾性研究中与5年OS的40.5%相关152。对于鼻咽部局部复发的患者可以考虑内镜切除术和开放性鼻咽切除术。在一项涉及第六版AJCC分期rT1–T3疾病患者的病例对照研究中这种方法与IMRT相比5年OS更高77.1%对55.5%P0.003与再放疗相比毒性发生率更低153,154。
再放疗通常使用IMRT、立体定向体部放疗或IMPT进行60 Gy常规分次被认为是实现最佳局部控制的最低剂量154。再放疗的主要缺点是长期病残或甚至死亡的风险更高155,156。对于各种肿瘤类型包括NPC的患者包括质子治疗和其他重带电粒子在内的回顾性研究报道了经验157–162。
一般来说无论使用何种放疗方式进行挽救1–2年内的局部控制率均可达到≥50%。 6-2局部消融治疗
对于单一转移或寡转移性疾病的患者可以使用局部治疗方法如立体定向体部放疗、转移灶切除和射频消融来消融转移病灶20,163,164治疗方式的选择取决于多个因素如病灶的大小、数量和位置164–168。
值得注意的是寡转移性NPC的定义仍有争议一些专家将其定义为在两个器官内存在≤3个转移病灶最大最长直径为5 cm参考文献169。几项回顾性研究已报告了使用根治性放疗控制初诊转移性NPC患者局部区域疾病的有希望的结果168,170–172。
在这类疾病设置的III期研究中对顺铂-5-氟尿嘧啶有完全或部分反应的患者接受高剂量IMRT最高70Gy治疗鼻咽部和颈部后其生存期更长HR 0.42, 95% CI 0.23–0.77; P0.004而非仅接受化疗的患者173。顺铂-吉西他滨在一线治疗中比顺铂-5-氟尿嘧啶更有效因此确定是否可以复制这种化疗基础的结果是很有兴趣的101。 6-3全身治疗
复发/转移性鼻咽癌R/M NPC患者的预后异质性取决于患者是否呈现原发、播散或寡转移性疾病——胸部局限性疾病与最佳预后相关165,166。 铂类化疗仍然是NPC的标准姑息治疗 在过去20年发表的多种药物化疗的II期研究中中位OS持续时间介于11至28个月之间中位无进展生存期介于7.3至10个月之间151。
一项具有里程碑意义的III期研究强调了铂-吉西他滨作为R/M NPC一线治疗的标准方案优于铂-5-氟尿嘧啶因为在前者中中位无进展生存期即主要终点7.0个月对5.6个月HR 0.55P0.0001有所改善101。
在涉及973名患者的16项试验的元分析中比较了四种常用的铂类方案三联疗法与双联疗法相比与最高的OS相关HR 0.74, 95% CI 0.62–0.87而与吉西他滨或5-氟尿嘧啶的组合相比含税剂的疗法与略高的1年OS率相关HR 0.79, 95% CI 0.65–0.92174。
在铂类耐药性疾病中由于缺乏公认的标准治疗许多单臂II期研究探索了针对EGFR或PI3K–AKT信号通路以及表观遗传调节剂的药物。这些药物在铂类耐药NPC中的临床活性令人失望这可能反映了NPC中可操作性改变的普遍性较低❤️%。
鉴于影响细胞周期控制的基因突变如CDKN2A失活和CCND1扩增的普遍性和致病作用以及NF-κB介导的信号及其负调节因子如CDK4/6和BCL3这样的有前景的靶点值得进一步研究这些靶点在越来越多新建立的EBV阳性NPC模型中得到验证31。
值得注意的是9p21区域包含MTAP和CDKN2A的纯合缺失是NPC中最常见的基因组改变之一40%27,28。一项I期试验正在测试一种合成致死方法即MTAP缺失的癌症患者接受MAT2A抑制剂AG-270NCT03435250186。如果有效这种精准的肿瘤学策略应在MTAP缺失的NPC患者中进行未来的临床评估。 尽管NPC中存在表观遗传改变但表观遗传调节剂的临床开发仍处于概念阶段。
CpG甲基化涉及EBV相关基因的表观遗传沉默阿扎胞苷可以诱导EBV启动子中的CpG位点的显著去甲基化这些启动子来自NPC患者的原发肿瘤活检样本184。另一种正在研究的途径涉及PRC2/EED-EZH2复合体的成分如EZH2和EED187。在体外模型中抑制EED改变了HLA和细胞周期相关基因的表达187因此应进一步研究EZH2或EED抑制剂与CDK4/6抑制剂或免疫检查点抑制剂的组合策略。
在经过大量预治疗的NPC患者中已测试了VEGF-VEGFR信号通路的抑制剂总体反应率ORRs介于2.7%至31.3%之间179–182,188。这些药物应避免用于侵犯大血管的局部区域复发NPC患者因为可能存在致命性出血的风险181。
在NPC患者中同时接受VEGF-VEGFR抑制剂和化疗的肿瘤活检样本中观察到了增强的免疫细胞浸润因此涉及VEGFR抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合策略目前正在临床评估中。例如目前正在进行AXEL II期试验NCT04562441评估axitinib加avelumab在至少接受过一线铂类化疗的R/M NPC患者中的临床活性。 七、免疫治疗
7-1鼻咽癌的免疫景观 EBV相关的鼻咽癌是一种典型的“免疫热”肿瘤其基质被免疫细胞密集浸润。 理解鼻咽癌中免疫逃避的关键在于EBV在鼻咽癌细胞中以II型潜伏状态存在从而表达有限的一组非编码RNA和免疫原性差的与EBV相关的癌蛋白这些蛋白可以逃避宿主免疫监视190。
全外显子测序和单细胞测序研究的数据逐渐揭示了鼻咽癌的免疫景观显示了一个被功能失调和耗尽的CD8 T细胞和效应TTeff细胞浸润的抑制性肿瘤微环境这些细胞过度表达抑制性免疫检查点如PD-L1、LAG3、galectin 9-TIM3、TIGIT和CTLA418,28,29,32,191,192。
其他免疫抑制细胞如调节性T细胞、M2型巨噬细胞和髓源性抑制细胞以及各种趋化因子和细胞因子都为免疫抑制的肿瘤微环境做出了贡献。 一项对微分离的鼻咽癌样本进行的全外显子测序研究发现肿瘤的突变率估计超过每肿瘤50个突变与头颈部鳞状细胞癌和EBV阳性胃癌的肿瘤突变负担相似28。
除了过表达的病毒BNLF2a外一些在NPC中更常见的体细胞突变可能直接调节NPC的免疫景观通过干扰抗原呈递例如HLA的突变通过潜伏的EBV介导的持续激活影响Teff细胞的招募或通过破坏其负调节因子18。
这些免疫和基因组景观的特征为开发NPC患者的免疫治疗提供了肥沃的土壤。 7-2免疫治疗的演变 鼻咽癌患者的免疫治疗可以大致分为针对EBV的和针对非EBV的策略。 针对EBV的免疫治疗包括EBV特异性疫苗或自体细胞毒性T淋巴细胞CTLs的适应性转移、异体CTLs选择性针对EBV相关肿瘤相关抗原tabelecleucelNCT03769467、或用CD137L激动剂诱导的自体树突细胞并使用EBV肽脉冲CD137L-DC-EBV-VAX193。
非EBV靶向的系统性治疗包括针对免疫检查点的单克隆或多特异性抗体、抗体药物偶联物194以及基因工程细胞疗法如嵌合抗原受体T细胞疗法、CRISPR–Cas9介导的PD-1敲除T细胞195、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法196和扩增激活的自体自然杀伤细胞NCT02507154。
在作者撰写这篇综述时近50项活跃或正在招募的临床试验正在测试这些方法。这些研究中的大多数集中在将抗PD-1或抗PD-L1抗体与放疗或化疗相结合的II期研究中。作者注意到有超过10项正在进行中的III期研究正在比较标准细胞毒性疗法与或不与抗PD-1或抗PD-L1抗体相结合在治愈和姑息治疗环境中的疗效补充表5。 早期的免疫治疗试验主要集中在治疗性EBV疫苗针对EBNA1和/或LMP-1/2或之前在体外激活和扩增的自体CTLs的转移197–206。这些早期的免疫治疗试验具有探索性质仅在少数晚期NPC患者中观察到客观肿瘤反应。
自体EBV特异性CTL疗法是唯一达到III期评估的策略在VANCE试验NCT02578641中进行了评估。该试验比较了铂-吉西他滨与或不与同期自体EBV特异性CTLs作为R/M NPC患者的一线治疗结果尚未公布。 目前最活跃的临床研究集中在抗PD-1或抗PD-L1抗体上。 到目前为止共有
六种抗PD-1抗体派姆博利单抗208、纳武单抗209、托里帕利单抗210、卡瑞利珠单抗211、替西利珠单抗212和辛西单抗NCT03700476两种抗PD-L1抗体阿特珠单抗213和杜瓦卢单抗NCT04447612两种针对PD-1和CTLA4的双特异性抗体XmAb20717NCT03517488和AK104NCT04220307一种针对PD-1和LAG3的双特异性抗体XmAb22841NCT03849469一种双功能融合蛋白Bintrafusp alfaNCT04396886包含与TGFβ受体II型可溶性细胞外域结合的抗PD-1抗体正在或已在晚期NPC患者中进行评估。
这些研究中大多数报告的是抗PD-1或抗PD-L1单药治疗的单臂II期试验补充表615,208–214。这些试验的结果被汇总在一个元分析中该分析报告了接受抗PD-1抗体治疗的患者的客观反应率ORR为27%1年无进展生存率PFS为25%1年总生存率OS为61%215。
在这些研究中大多数患者是根据PD-L1表达状态选择的值得注意的是在NCI-9742 II期研究中18名PD-L1阳性肿瘤患者中有6名33%对nivolumab有反应而23名PD-L1阴性肿瘤患者中只有3名13%有反应非统计学显著趋势209。
两项随机多中心研究比较了抗PD-1抗体与医生选择的化疗在铂类耐药R/M NPC的后续治疗线中的疗效。随机II期研究Spartalizumab未能达到其PFS的主要终点216而III期KEYNOTE122试验已完成入组结果尚未公布NCT02611960。 与其他实体瘤一致217NPC中抗PD-1或抗PD-L1抗体的临床开发可以分为两大类将这些免疫检查点抑制剂与细胞毒性治疗化疗或放疗结合或与针对其他免疫检查点如CTLA4、IDO或LAG3的药物结合。
在姑息治疗环境中几项值得注意的III期研究比较了铂-吉西他滨与或不与同期抗PD-1抗体在R/M NPC的一线治疗中的疗效可能会有改变实践的结果这些研究中包括一项安慰剂对照的试验。
总的来说免疫治疗在鼻咽癌中的应用正迅速发展随着更多的临床试验数据的公布对于NPC患者的治疗选择将更加丰富和精准。
同时免疫治疗与其他治疗方法的结合可能为NPC患者提供更好的治疗效果。然而仍需进一步的研究来确定最佳的免疫治疗策略以及这些策略在不同亚型NPC患者中的疗效和安全性。 八、个性化治疗的生物标志物
8-1血浆EBV DNA 血浆EBV DNA作为EBV相关NPC的典型液体活检得益于特定实时定量PCR检测方法的发展43。 关于血浆EBV DNA作为NPC生物标志物的开发历程已有大量文献进行了详细回顾219,220。在本综述中作者关注的是在五个关键领域扩大其应用时面临的最相关挑战
筛查治疗前分期和风险分层指导诱导或辅助化疗的个性化治疗后复发监测评估姑息系统性治疗的反应 血浆EBV DNA的大量文献中最引人注目的观察之一是在治愈性放疗的不同时间点定义临床有意义的血浆EBV DNA水平的阈值存在显著的变异性。
此外一项包含27,235名患者的元分析显示几乎所有报道的EBV DNA阈值拷贝/ml在放疗前或后都与生存结果有统计学相关性尽管相关程度不同221。 三项前瞻性研究探讨了将血浆EBV DNA作为TNM分期标准或治疗后预后预测中的分层因素这些研究采用了截然不同的血浆EBV DNA阳性的定义阈值以及不同的测试时间点和间隔222–224。
例如作者的团队结合了放疗后血浆EBV DNA和TNM分期根据AJCC第七版分类的II–IVB期并通过递归分区分析将患者分为三个组这三个组的预后价值优于TNM分期或放疗后EBV DNA单独222。因此国际社会需要努力就评估血浆EBV DNA的标准达成共识并制定国际实践指南。
血浆EBV DNA在指导局部区域晚期NPC患者选择辅助和诱导化疗方面的作用是一个活跃的研究领域。例如NRG-HN001研究NCT02135042正在探讨这个问题该研究通过随机分配检测到血浆EBV DNA的患者分别接受顺铂-5-氟尿嘧啶或吉西他滨-紫杉醇的三或四周期治疗未检测到血浆EBV DNA的患者则随机分配接受顺铂-5-氟尿嘧啶或观察225。 一些研究者采用了一种适应性方法利用EBV DNA指导诱导化疗。 例如Lv等人在一组统一治疗的患者中使用治疗期间EBV DNA监测并发现患者之间的病毒拷贝数清除存在显著的个体间异质性并根据血浆EBV DNA清除定义了四种主要的反应表型226。这些表型被称为早期反应者、中间反应者、晚期反应者和治疗抵抗型与无病生存终点密切相关因此其使用可以为个体患者实时调整治疗铺平道路226。
这一概念正在一项观察性队列研究NCT03855020和多中心随机EP-STAR研究中前瞻性测试NCT04072107其中被认为处于中间反应状态的患者将随机分配接受辅助的甲氨蝶呤或免疫检查点抑制剂辛西单抗。 8-2其他生物标志物 PD-L1作为NPC的生物标志物使用受限主要由于缺乏定义临床有意义阈值、选择检测方法和最佳分析方法的一致性227–232。 一项元分析未显示PD-L1表达与NPC的总生存率OS之间存在统计学显著相关性231。考虑到其他癌症中联合阳性评分和肿瘤比例评分的临床实用性使用22C3的免疫组织化学染色对98例原发性NPC样本进行了试点研究。
结果显示具有≥1%、≥10%和≥50%联合阳性评分的肿瘤百分比分别为91.8%、46.9%和21.4%而具有≥1%、≥10%和≥50%肿瘤比例评分的肿瘤百分比分别为55.1%、29.6%和13.2%K.-W.L., 未发表的数据。尽管NCI-9721研究中的nivolumab数据显示肿瘤表达PD-L11%的患者可能具有更高的客观反应率ORR的趋势209,233但PD-L1表达在指导NPC治疗中的预测作用仍需定义。
预测性生物标志物如微卫星不稳定性、肿瘤突变负担和可操作的热点突变在NPC中非常罕见2%的NPC具有微卫星不稳定性表型只有1.1%的未分化NPC具有10个突变/Mb的肿瘤突变负担234。在一项小规模队列研究中接受抗PD-1或抗PD-L1抗体的携带PDL1基因扩增的实体瘤患者的ORR为66.7%然而只有5.1%的NPC患者具有这种遗传变异234。 基于微RNA、DNA甲基化、mRNA基因表达、免疫检查点和环状RNA的遗传特征在NPC中都有预后意义235–239但这些特征的临床实用性仍需定义目前只有少数特征在独立的临床队列中得到了验证。
值得注意的是两个不同的微RNA特征使能够根据大训练集和内部验证集的患者样本计算与生存相关的风险评分235和远处转移235,240。然而这些发现在大规模多中心前瞻性研究中的验证对于确认其在NPC患者临床管理中的效用至关重要。
同样新的成像标志物的临床应用仍需定义尽管有几个有希望的标志物可以在治疗开始前或早期根据扫描预测反应。这些标志物包括18F-FDG-PET241,242、扩散加权成像的功能MRI标志物243–245、动态对比增强MRI246和酰胺质子转移成像247以及新的淋巴结体积和额外结外扩展的形态学标准114,248。 九、结论
尽管在过去二十年里NPC的治疗技术取得了进步治疗方法也迅速发展但大多数患者仍呈现局部区域晚期疾病因此在流行地区实施筛查计划应成为优先事项。近年来包括ASCO、ESMO和CSCO在内的几个学术团体已发布了临床实践指南108,249。
化疗仍是局部区域晚期NPC治疗的重要组成部分尤其是在与放疗联合使用时。铂-吉西他滨已确立为R/M NPC一线治疗的首选化疗方案。在一线姑息化疗且无进展的初诊转移性疾病的患者中局部区域放疗可能会提高OS并可能成为新的标准治疗。
全外显子测序研究表明NPC中可操作性改变的普遍性较低但有助于阐明NPC的基因组景观揭示了几个潜在的新靶点如CDK4/6、BCL3和MAT2A。NPC是一种“免疫热”肿瘤单用抗PD-1或抗PD-L1抗体与铂类耐药疾病中的持久反应相关。在局部区域晚期和R/M NPC的环境中抗PD1或抗PD-L1抗体在组合疗法中的使用目前是一个研究热点。
许多生物标志物已被发现对NPC具有预后意义但它们在指导治疗中的作用仍需定义。血浆EBV DNA仍然是NPC中最具有临床价值的生物标志物多个正在进行的研究正在评估其在指导治疗中的作用。随着NPC研究步伐的加快通过许多范式改变性的突破患者和将他们的护理托付给医疗保健提供者和临床试验调查员的临床试验参与者们的希望终将实现。
