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XQTLbiolinks 是一个端到端的生物信息学工具#xff0c;由深圳湾实验室李磊研究团队开发#xff0c;用于高效地分析公共或用户定制的个xQTLs数据。该软件提供了一个通过与 xQTLs 共定位分析进行疾病靶基因发现的流程#xff0c;以检测易感基因和致病变异。…XQTL 共定位分析
XQTLbiolinks 是一个端到端的生物信息学工具由深圳湾实验室李磊研究团队开发用于高效地分析公共或用户定制的个xQTLs数据。该软件提供了一个通过与 xQTLs 共定位分析进行疾病靶基因发现的流程以检测易感基因和致病变异。 github地址
https://github.com/dingruofan/xQTLbiolinks
0. R包下载与引用
用户可以通过以下代码安装或者引用
#if (!require(BiocManager, quietly TRUE)){install.packages(BiocManager)}
#BiocManager::install(SummarizedExperiment) # For windows or linux
#if(!require(devtools)){install.packages(devtools)}
#devtools::install_github(dingruofan/xQTLbiolinks)
library(data.table)
library(xQTLbiolinks)
library(stringr)
library(coloc)
1.数据预处理
使用示例文件GRCh38 版本基因组的 GWAS 摘要汇总数据在大脑 - 小脑中执行共定位分析
gwasDF - fread(http://bioinfo.szbl.ac.cn/xQTL_biolinks/xqtl_data/gwasDFsub.txt)
tissueSiteDetailBrain - Cerebellum
head(gwasDF)输入的数据必须要有以下几列列名可以不一样但顺序必须相同 列1. variants使用rsID例如“rs11966562” 列2. chromosome染色体 列3. positionsnp的基因组位置 列4. P-value 列5. MAF等位基因频率 列6. beta效应大小 列7. se标准误
示例使用的是内置的 GTEX 数据可以使用以下代码查看其中可使用的组织来源 eqtl 数据
xQTLbiolinks::tissueSiteDetailGTExv8$tissueSiteDetail %% unique()
2.鉴定哨兵 snps
哨兵 SNP 可以通过使用 xQTLanalyze_getSentinelSnp 及其参数 p-value 5e-8 和 SNP-to-SNP distance 10e6 bp来检测。如果提供的 GWAS 文件基因组版本是 GRCh37推荐将其转换为 GRCh38使用参数genomeVersiongrch37。
sentinelSnpDF - xQTLanalyze_getSentinelSnp(gwasDF, pValueThreshold 5e-08)
# 筛选过后的snp如下
sentinelSnpDF
# rsid chr position pValue maf beta se
# 1: rs13120565 chr4 10702513 5.66e-10 0.6429 0.01825 0.00294 3.确定 snps 相关性状基因
性状基因是指位于哨兵 SNPs 1Mb 范围内默认值可以通过参数detectRange更改的基因使用函数 xQTLanalyze_getTraits 搜索哨兵 SNPs 1Mb 范围内的每个基因。
traitsAll - xQTLanalyze_getTraits(sentinelSnpDF, detectRange1e6, tissueSiteDetailtissueSiteDetail)
# 总共检测到3个特征基因与1个SNP之间的3个关联
traitsAll
# rsid chr position pValue maf beta se gencodeId
# 1: rs13120565 chr4 10702513 5.66e-10 0.6429 0.01825 0.00294 ENSG00000002587
# 2: rs13120565 chr4 10702513 5.66e-10 0.6429 0.01825 0.00294 ENSG00000109684
# 3: rs13120565 chr4 10702513 5.66e-10 0.6429 0.01825 0.00294 ENSG00000261490
4.进行共定位分析
共定位方法中有四个统计假设 H0表型1GWAS和 表型2 *QTL与某个基因组区域的所有SNP位点无显著相关 H1/H2表型1GWAS或表型2*QTL与某个基因组区域的SNP位点显著相关 H3表型1GWAS和 表型2 *QTL与某个基因组区域的SNP位点显著相关但由不同的因果变异位点驱动 H4表型1GWAS和 表型2 *QTL与某个基因组区域的SNP位点显著相关且由同一个因果变异位点驱动
① 对于单个特征基因例如上步骤中的 ENSG00000109684可以使用coloc方法执行共定位分析
output - xQTLanalyze_coloc(gwasDF, ENSG00000109684, tissueSiteDetailtissueSiteDetail) # using gene symbol
# 输出是一个列表包括两部分coloc_Out_summary 和 gwasEqtlInfo
output$coloc_Out_summary
# nsnps PP.H0.abf PP.H1.abf PP.H2.abf PP.H3.abf PP.H4.abf
# 1: 7107 7.097893e-11 1.32221e-07 3.890211e-06 0.00625302 0.993743
# traitGene candidate_snp SNP.PP.H4
# 1: ENSG00000109684 rs13120565 0.5328849② 对于多个特征基因可以使用for循环或lapply函数来获取所有基因的输出使用coloc和hyprcoloc方法
outputs - rbindlist(lapply( unique(traitsAll$gencodeId), function(x){ # using gencode ID.xQTLanalyze_coloc(gwasDF, x, tissueSiteDetailtissueSiteDetail, method Both)$colocOut }))
# outputs是一个data.table它合并了所有基因的 coloc_Out_summary 的所有结果
outputs
# traitGene nsnps PP.H0.abf PP.H1.abf PP.H2.abf PP.H3.abf
# 1: ENSG00000002587 6452 1.730175e-05 3.218430e-02 6.603361e-05 0.12198838
# 2: ENSG00000109684 7107 7.097893e-11 1.322210e-07 3.890211e-06 0.00625302
# 3: ENSG00000261490 6601 5.287051e-05 9.848309e-02 4.801374e-04 0.89435622
# PP.H4.abf candidate_snp SNP.PP.H4 hypr_posterior hypr_regional_prob
# 1: 0.84574398 rs13120565 0.4140146 0.5685 0.9694
# 2: 0.99374296 rs13120565 0.5328849 0.9793 0.9999
# 3: 0.00662768 rs13120565 0.4219650 0.0000 0.0101
# hypr_candidate_snp hypr_posterior_explainedBySnp
# 1: rs13120565 0.2726
# 2: rs13120565 0.4747
# 3: rs13120565 0.4118
5. 结果可视化
对于潜在的因果基因ENSG00000109684PP40.9937 hypr_posterior0.9999数值越大越显著我们可以获得其跨组织的显著关联
xQTLvisual_eqtl(ENSG00000109684)为了可视化 p 值分布和比较 GWAS 和 eQTL 的信号首先通过 rsid 合并 GWAS 和 eQTL 的变异
eqtlAsso - xQTLdownload_eqtlAllAsso(geneENSG00000109684, tissueLabel tissueSiteDetail, data_source liLab)
gwasEqtldata - merge(gwasDF, eqtlAsso, byrsid, suffixes c(.gwas,.eqtl))函数 xQTLvisual_locusCompare 在右上角显示候选 SNP rs13120565
xQTLvisual_locusCompare(gwasEqtldata[,.(rsid, pValue.eqtl)], gwasEqtldata[,.(rsid, pValue.gwas)], legend_position bottomright)
# 注意SNP连锁不平衡信息会自动在线下载。由于网络问题下载有时可能会失败。如果这种情况发生请再次尝试运行。GWAS 信号的 Locuszoom 图
xQTLvisual_locusZoom(gwasEqtldata[,.(rsid, chrom, position, pValue.gwas)], legendFALSE)eQTL 信号的 LocusZoom 图
xQTLvisual_locusZoom(gwasEqtldata[,.(rsid, chrom, position, pValue.eqtl)], highlightSnp rs13120565, legendFALSE)eQTLrs13120565-ENSG00000187323.11标准化表达的小提琴图
xQTLvisual_eqtlExp(rs13120565, ENSG00000109684, tissueSiteDetail tissueSiteDetail)xQTLvisual_locusCombine结合locuscompare和locuszoom图
xQTLvisual_locusCombine(gwasEqtldata[,c(rsid,chrom, position, pValue.gwas, pValue.eqtl)], highlightSnprs13120565)共定位位点应显示出一般模式其中高 LD 的 SNPs 将显示出与共定位基因表达水平的强关联而低 LD 的 SNPs 的 eQTL 关联将减弱。eQTL 的这种模式在不同组织/细胞类型中变化其强度表明了变异的调节效应的力量。我们可以使用 xQTLvisual_coloc 可视化不同组织/细胞类型中 eQTL 的 p 值与 LD 之间的相关性以轻松区分这种模式
multi_tissue_coloc - xQTLvisual_coloc(geneENSG00000109684, variantNamers13120565, tissueLabels c(Brain - Cerebellar Hemisphere, Brain - Cerebellum, Thyroid, Lung,Cells - EBV-transformed lymphocytes))速来速去 今天就分享到这
